脂蛋白应答通路：从脂质代谢到炎症调控，CRISPR KO细胞模型助力疾病机制与药物发现

脂蛋白应答通路基因敲除细胞现货 —— 加速心血管与代谢疾病研究

脂蛋白应答通路概述

● 什么是脂蛋白应答？

脂蛋白应答通路（Response to lipoprotein particle）是描述细胞或生物体对脂蛋白颗粒（如LDL、HDL、VLDL）刺激产生应答的关键生物学过程。脂蛋白负责在血液中运输胆固醇、甘油三酯和磷脂等脂质，其代谢稳态是维持细胞功能、能量平衡及内分泌调节的基础。一旦脂蛋白代谢异常，可直接导致动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝、肥胖及2型糖尿病等重大代谢性疾病。

● 脂蛋白应答的调控网络

脂蛋白应答通路参与了脂质摄取、炎症反应、胆固醇稳态和先天免疫信号等多个层面的调控。当脂蛋白颗粒结合细胞表面受体（如LDLR、CD36、TLR4）后，会激活下游一系列信号级联（包括MYD88、AKT1、PPARG、SREBF2等），从而调节基因表达、代谢重编程以及细胞功能（如泡沫细胞形成、胆固醇外排）。相关GO术语在功能基因组学分析中具有高度显著性（FDR值达1.11×10⁻⁵），印证了该通路在脂代谢调控中的核心地位。

脂蛋白应答的分子机制：从胆固醇代谢到炎症信号

● 胆固醇代谢的平衡与失衡

细胞胆固醇稳态由摄取、合成与外排协同维持。生理状态下，LDL顺利获得LDLR介导的内吞被清除，SREBP通路负反馈调节胆固醇合成。病理状态下，氧化LDL（ox-LDL）经清道夫受体（如CD36）被巨噬细胞大量摄取，超过ABCA1介导的胆固醇外排能力，导致胆固醇酯堆积形成泡沫细胞。
同时，过量胆固醇转运至内质网激活内质网应激，诱导NLRP3炎症小体活化，释放IL-1β、IL-18，形成脂质代谢与炎症的恶性循环。

图1. 动脉粥样硬化病变中脂质摄取引起的巨噬细胞表型变化

● 动脉壁的慢性炎症驱动

脂蛋白携带的氧化磷脂（OxPLs）作为损伤相关分子模式（DAMPs），被TLR4等模式识别受体识别，激活MyD88依赖的NF-κB通路，上调VCAM-1、ICAM-1等黏附分子，促进单核细胞募集和分化。巨噬细胞摄取脂蛋白后进一步放大炎症信号，加速斑块形成和不稳定。

● 信号转导与代谢整合

脂蛋白代谢与胰岛素信号存在交叉对话。胞内胆固醇水平顺利获得核受体（LXR、PPAR）调控代谢基因表达。脂质过载顺利获得二酰甘油（DAG）、神经酰胺抑制胰岛素信号，导致外周胰岛素抵抗。PI3K/Akt、AMPK通路的失调加剧脂质蓄积，促进肥胖、2型糖尿病及非酒精性脂肪肝的发生开展。

脂蛋白应答失调与疾病

● 动脉粥样硬化与心血管疾病

低密度脂蛋白（LDL）在动脉壁的沉积是动脉粥样硬化斑块形成的起始事件，可引发血管功能障碍和免疫紊乱，有助于斑块进展。富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残余颗粒具有比LDL更强的致动脉粥样硬化潜力。研究表明，CD36与TLR4协同激活NLRP3炎症小体，促进泡沫细胞形成；而UCHL1顺利获得去泛素化稳定CD36，进一步加剧动脉粥样硬化病理进程。

图2. Lipoprotein(a) 与泛血管疾病：Lp(a) 的病理生理机制

图3. Lipoprotein(a) 与非风湿性钙化性主动脉瓣疾病：Lp(a) 对 nrCAVD 发病机制的影响

● 代谢综合征与神经退行性疾病

脂蛋白应答失调还与高胆固醇血症、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及阿尔茨海默病等疾病密切相关。例如，CD36的异常棕榈酰化修饰可导致肝细胞脂质超载，突变棕榈酰化位点可减少50%肝脏甘油三酯沉积。这些疾病背景凸显了靶向脂蛋白应答通路的重要治疗潜力。

研究策略与治疗应用

● 当前治疗策略

现在，针对脂蛋白代谢的干预策略主要包括：
a. 降低LDL-C：他汀类药物、PCSK9抑制剂；
b. 抗炎疗法：靶向TLR4/CD36通路的抑制剂；
c. 促进胆固醇外排：ABCA1激动剂、HDL模拟肽；
d. 新型LXR反向激动剂：TLC-2716在I期临床试验中将餐后残余胆固醇降低61%，为血脂异常治疗开辟新方向。

● CRISPR KO细胞模型的应用价值

利用基因敲除细胞模型，可在纯净的遗传背景下精准解析脂蛋白应答的分子机制，支持药物靶点验证和体外疾病模型构建。CRISPR基因编辑技术已成功用于构建LDLR、CD36、TLR4、ABCA1、PPARG、SREBF2、MYD88、TREM2、AKT1和NPC1等多种关键基因的敲除细胞模型，为动脉粥样硬化研究、代谢性炎症解析和药物筛选给予了重要工具。

利用基因敲除细胞模型，可深入探究特定基因在脂蛋白应答中的必要性，有助于新药研发与转化研究。EVO视讯 EVO真人生命基因现已推出覆盖40+核心基因的现货KO细胞系，助力您的代谢疾病研究。

FAQ

Q1：我想研究LDLR在特定原代巨噬细胞中的功能，但列表里没有这种细胞。

我们给予定制服务。您可给予目标细胞系（如人原代巨噬细胞、小鼠骨髓来源巨噬细胞等），我们为您完成从基因编辑到单克隆验证的全流程。

Q2：这些KO细胞能否用于体内动脉粥样硬化模型研究？

可以。许多客户将我们的LDLR KO、CD36 KO或TLR4 KO的巨噬细胞或肝细胞系接种于小鼠，用于研究基因缺失对脂质摄取、泡沫细胞形成、斑块稳定性及炎症浸润的影响。

Q3：我计划做一个高通量药物筛选，需要大量同批次的细胞，可以满足吗？

可以。我们所有现货细胞均有主细胞库和工作细胞库系统，可为您给予大量、批次稳定的细胞，确保您筛选数据的均一性与可比性。

参考文献

[1]. Moore, K. J., & Tabas, I. (2011). Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell, 145(3), 341-355.

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[3]. Libby, P., et al. (2021). Atherosclerosis. Nature Reviews Disease Primers, 5(1), 56.

[4]. Soppert, J., et al. (2020). Lipoproteins and lipids in cardiovascular disease: from mechanistic insights to therapeutic targeting. Advanced Drug Delivery Reviews, 159, 4-33.